Почему иммунотерапия рака находит все больше сторонников
Эксперты фарминдустрии прочат недвусмысленное будущее иммунотерапии рака. Уже скоро кардинально изменится подход к большинству онкологических заболеваний — врачи перейдут от «тотальной травли» организма к восстановлению естественного противоопухолевого иммунитета. «Газета.Ru» рассказывает о современной терапии, ее подводных камнях и роли российских ученых в мировом иммунобуме.
Всего пару лет назад FDA одобрило ингибиторы PD-1 и PD-L1 — принципиально новые препараты, нацеленные на восстановление естественного иммунитета к опухоли. Блокируя рецептор PD-1 или его лиганд PD-L1, препараты делают опухоль «видимой» для иммунитета и обезоруживают ее.
Далее Т-клетки самостоятельно справляются с болезнью, и опухоль регрессирует.
«Многие опухоли на своей поверхности экспрессируют лиганд PD-L1, который взаимодействует с рецептором PD-1 на Т-лимфоцитах, — пояснил «Газете.Ru» Роман Иванов, вице-президент по разработкам и исследованиям компании BIOCAD. — Таким способом опухоль становится, по сути дела, «невидимой» для иммунитета, она выживает и, метастазируя, распространяется по организму».
Ингибиторы PD-1 и PD-L1 разрывают патологическое взаимодействие — иммунитет начинает бороться с опухолью так же, как с вирусом. Препараты отмеченных групп уже более чем в 10 случаях получили от FDA статус «прорывных». Они же изменили тактику лечения и международные руководства, например, по меланоме, опухолям почки и мочевого пузыря. А всего несколько недель назад FDA одобрило применение авелумаба, относящегося к ингибиторам PD-L1, для лечения чрезвычайно злокачественной опухоли — карциномы из клеток Меркеля.
Стоит отметить, что во всех приведенных примерах ингибиторы PD-1 и PD-L1 — прорывные без прикрас. До настоящего момента для карциномы из клеток Меркеля вообще не существовало каких-то нехирургических методов лечения. А в регистрационных клинических исследованиях по опухолям почки, меланомы и мочевого пузыря принимали участие безнадежные пациенты, получившие все возможное лечение, выработавшие резистентность ко всем доступным лекарствам.
Но даже в такой когорте был эффект и даже регрессия заболевания.
Впрочем, настоящей клинической практики этот прорыв все еще не коснулся. Как и любое новое лечение, ингибиторы PD-1 и PD-L1 чрезвычайно дороги. Годовая стоимость применения любого из них с легкостью превосходит $100 тыс. Именно по этой причине современная терапия пока что мало доступна даже для людей, не говоря уже о тасманийских дьяволах (Sarcophilus harrisii), которым, как оказалось, она помогает избавиться от дьявольски заразного рака.
Системы здравоохранения большинства стран оплачивать столь дорогое лечение не готовы. Сами пациенты и страховые компании тоже. И тем не менее направление фарминдустрии признано более чем перспективным.
По данным Research and Markets, в 2016 году рынок ингибиторов PD-1 и PD-L1 составил почти $5 млрд. А среднегодовой рост составит 23,4% в период 2017–2025 годов. В докладе обозначены ключевые игроки рынка: Merck & Co., Inc., Bristol-Myers Squibb Company, AstraZeneca plc, Pfizer Inc., F. Hoffmann-La Roche AG, Novartis AG, Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Ono Pharmaceutical Co., Ltd., and Merck KGaA.
Компании стараются стать ближе к мировым научным центрам. Та же AstraZeneca переместила свою штаб-квартиру в Кембридж, где недавно завершила строительство огромного исследовательского центра. Его запуск намечен на 2018 год, всего в Кембридже уже работают 2 тыс. исследователей компании. «Лучший способ ответа на современные научные вызовы — работать в открытом, прозрачном духе с лучшими мировыми учеными, поэтому Кембридж — лучшее место для нашего нового исследовательского центра», — считает Мене Пангалос, исполнительный вице-президент компании.
Какова же роль и позиция России в этом иммунобуме? Ключевые компании в нашей стране представлены. И в ноябре 2016 года Российское общество клинической онкологии (RUSSCO) подписало Меморандум о старте проекта по развитию иммуноонкологии в России при участии компаний AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, MSD и Roche. В заявленных направлениях сотрудничества фигурируют образовательная и научно-исследовательская деятельность, содействие увеличению доступности новых методов лечения для российских пациентов.
А российская компания BIOCAD в своих пайплайнах имеет антитело к PD-1. Антитело прошло доклинические исследования, завершается клиническое исследование I фазы.
«В 2016 году в рамках клинического исследования россияне начали получать отечественный ингибитор PD-1, — рассказал Роман Иванов. — В исследование включены в основном пациенты с меланомой IV стадии – это пациенты с многочисленными метастазами в различных органах, с ожидаемой продолжительностью жизни не более нескольких месяцев.
Однако у некоторых больных достигнуты поистине фантастичные результаты - остановка роста опухоли, а у некоторых больных – существенный регресс заболевания.
Например, у первого пациента, включенного в данное исследование, всего за пару месяцев общая опухолевая масса сократилась более чем в два раза».
И тем не менее оптимистичные заявления о первенстве России в иммуноонкологии — скорее пока мечты. Россия — далеко не первая: уже сейчас на стадиях клинических исследований около 50 ингибиторов PD-1 и PD-L1, самих протоколов почти 1000. Препараты, уже зарегистрированные FDA, созданы вовсе не в России.
Однако мировое сообщество смотрит вперед. Уже сейчас ученые обсуждают следующее поколение препаратов — новые ингибирующие соединения и костимулирующие антитела, которые самостоятельно или в комбинации с ингибиторами PD-1 и PD-L1 улучшат результативность иммунотерапии.
Весьма перспективной может оказаться роль математического моделирования лекарственных молекул. Компания M&S Decisions, резидент Фонда «Сколково», в сотрудничестве с компанией AstraZeneca делают ставку именно на него и считают, что, прогнозируя терапевтический потенциал, удастся сэкономить время на научно-исследовательской работе, которая может занимать десятилетия.
Помимо вопросов производства и доступности, научное сообщество поднимает проблему маркеров эффективности лечения. Так, оказалось, что при раке почки, в отличие от меланомы, экспрессия PD-L1 не была связана с эффективностью лечения. То есть при раке почки присутствие самой мишени никак не говорило о том, что лекарство, нацеленное на нее, окажется эффективным. При меланоме уровень экспрессии мишени ожидаемо коррелирует с эффективностью препарата, на нее нацеленного.
Говоря о применении современных препаратов в России, необходимо поднимать и вопрос обучения врачей. На мировых профильных конгрессах (ASCO, ESMO) ученые обращают внимание: при применении иммунотерапии непонятно, как фиксировать ответ. Оказывается, что при иммуноонкологических подходах критерии прогрессии и регресса заболевания, применяемые при лучевом лечении и химиотерапии, могут запутать врача.
Например, может наблюдаться временная «вспышка» заболевания и только после — регресс.
Или, напротив, пациент может выглядеть резистентным к лечению и ответить на него отсроченно — в том числе после прекращения терапии.
Также результат может оказаться схожим с картиной полного исцеления — отменять ли в таком случае лечение или продолжать курс, стоимостью $100 тыс. в год, — ученым неясно. И в этом вопросе проблемой может стать не только финансовая токсичность лечения, но реальные клинические осложнения. Дело в том, что подавление иммунного ответа — это также здоровая необходимость, предотвращающая аутоиммунные заболевания и поддерживающая иммунотолерантность.
Поэтому «включить» противоопухолевый иммунитет на пожизненный режим нельзя — это приведет к другим не менее опасным болезням.
Обсуждается и кардиотоксичность, которая не была отмечена в клинических исследованиях, но дала о себе знать в реальной клинической практике. Другим неожиданным явлением стало практически полное обесценивание столь дорогостоящего лечения в случае, если пациент принимает антибиотики: медиана выживаемости без прогрессирования при раке почки снизилась в четыре раза при приеме антибиотиков.
Сейчас ученые многого ожидают, но одновременно предостерегают от заключений о всесильности иммунологических подходов и фантастических перспективах нового метода. А также обращают внимание на необходимость осознанного применения современной иммунотерапии.
Слишком много сложностей, препятствующих ее широкому клиническому применению. Однако и опускать руки, в том числе ссылаясь на уже имеющееся отставание, — тоже неверно. Эксперты отмечают, что ставки вхождения в эту нишу фармбизнеса слишком велики — не менее $1 млрд. Тем не менее существуют различные механизмы, позволяющие развиваться даже малым игрокам.
Помимо тех проектов, которые уже сделали Россию участником мирового иммунобума, важная роль должна быть отведена образованию врачей. Если уж не создавать новые молекулы, то быть подготовленными к их применению необходимо.
* * *
Алла Солодова
«Газета.Ru»